Как mGlu7 влияет на сон, бодрствование и реакцию на стресс
Новые доклинические данные показывают, что воздействие на метаботропный глутаматный рецептор 7-го типа, или mGlu7, может заметно менять баланс сна и бодрствования, а также работу нейрохимических систем, связанных со стрессом. В центре исследования оказался ADX71743 - селективный отрицательный аллостерический модулятор mGlu7, разработанный компанией Addex Therapeutics.
Работа опубликована в *International Journal of Neuropsychopharmacology*. Ее результаты дополняют современные исследования сна и бодрствования и указывают на перспективность mGlu7 как мишени для разработки препаратов, воздействующих на центральную нервную систему. Потенциальная область применения таких соединений может включать тревожные и аффективные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, а также другие состояния, при которых нарушается регуляция стрессовых реакций.
Выраженное влияние на структуру сна
Эксперименты проводились на крысах. После введения ADX71743 продолжительность бодрствования увеличивалась максимум в два раза. Одновременно продолжительность фазы быстрого сна, или REM-сна, сокращалась вплоть до 100%, а медленного сна, известного как NREM-фаза, - до 75%.
Соединение также почти вдвое увеличивало время до наступления обеих основных фаз сна. Такой эффект сохранялся примерно в течение двух часов после введения препарата. При этом у животных не наблюдалось изменений двигательной активности или температуры тела. Это особенно важно для интерпретации результатов: усиление бодрствования, вероятно, не объяснялось общим возбуждением организма или нарушением терморегуляции.
Исследование демонстрирует, что блокирование mGlu7 способно влиять не только на продолжительность сна, но и на переходы между функциональными состояниями мозга. Подобный механизм представляет интерес для фармакологов, поскольку многие существующие средства для нормализации сна действуют преимущественно на отдельные рецепторные системы и могут вызывать сонливость в дневное время, изменения когнитивных функций или зависимость.
Связь с нейрохимией стресса
Помимо регистрации сна и бодрствования, ученые изучили изменения нейромедиаторов в нескольких областях мозга у бодрствующих животных, подвергавшихся стрессу. ADX71743 воздействовал на уровни глутамата, ГАМК и моноаминов - веществ, участвующих в передаче сигналов, эмоциональной регуляции и адаптации к нагрузке.
Особенно заметными оказались изменения в работе ГАМК-ергической и серотонинергической систем. На фоне стресса препарат ослаблял характерные сдвиги концентрации ГАМК и серотонина. Вентральном гиппокампе животных, получавших ADX71743, сохранялись более высокие уровни этих нейромедиаторов по сравнению с контрольной группой, которой вводили только растворитель.
Такие результаты согласуются с представлениями о том, что mGlu7 участвует в работе нейронных цепей, реагирующих на стресс. Поэтому модуляция сна препаратами, направленными на эту рецепторную систему, в будущем может рассматриваться не только в контексте бессонницы, но и при состояниях, сопровождающихся повышенной тревожностью и нарушенным контролем эмоциональных реакций.
Почему важны доклинические результаты
Доклинические эксперименты не позволяют напрямую судить о безопасности и эффективности соединения у людей. Однако они помогают определить биологическую роль конкретной мишени и понять, какие эффекты следует проверять на следующих этапах разработки. В данном случае ADX71743 подтвердил способность селективно менять параметры сна и одновременно воздействовать на стресс-чувствительные нейрохимические процессы.
Изучение mGlu7 особенно актуально в рамках работ, посвященных взаимодействию возбуждающих и тормозных сигналов в мозге. Глутамат считается одним из главных возбуждающих медиаторов, тогда как ГАМК выполняет преимущественно тормозную функцию. Нарушение равновесия между этими системами может быть связано с тревогой, расстройствами настроения, нарушением сна и повышенной реактивностью на стресс. Именно поэтому нейрохимия стресса и сна становится одним из важных направлений современной нейрофармакологии.
Авторы исследования подчеркивают, что полученные данные расширяют представления о терапевтическом потенциале аллостерической регуляции mGlu7. В отличие от прямого воздействия на активный центр рецептора, аллостерические соединения взаимодействуют с другим участком белка и потенциально позволяют точнее управлять его активностью. Это может помочь разработать средства с более предсказуемым профилем действия и меньшим количеством нежелательных эффектов.
Перспективы разработки
ADX71743 был создан Addex Therapeutics и сейчас входит в программу mGlu7, которую развивает Neurosterix. Предыдущие исследования с участием этого соединения также использовали его для оценки роли рецептора в моделях заболеваний, связанных с тревогой, стрессом и нарушениями поведения.
Для перехода к испытаниям на людях потребуются дополнительные работы. Ученым предстоит выяснить, сохраняется ли воздействие на сон при повторном применении, возникает ли привыкание, как соединение влияет на память и внимание, а также насколько его эффекты зависят от дозы. Отдельно будет необходимо оценить возможные различия между животными и человеком в регуляции REM- и NREM-сна.
В более широком контексте исследования mGlu7 дополняют растущий массив данных о том, как рецепторы глутаматной системы участвуют в формировании сна, бодрствования и стрессовых реакций. Будущие исследования метаботропных глутаматных рецепторов могут помочь определить, какие из них подходят для адресного воздействия при разных неврологических и психиатрических состояниях.
Пока ADX71743 остается экспериментальным соединением, а его результаты нельзя рассматривать как готовое лечение нарушений сна. Тем не менее полученные данные укрепляют научную основу для дальнейшего поиска лекарств, которые смогут одновременно влиять на режим сна, бодрствование и устойчивость мозга к стрессу.
